Riprendiamo con il professor Roberto Macchiarelli la rubrica di Paleoantropologia & altro.

a cura di ROBERTO MACCHIARELLI

(paleoantropologo, già professore ordinario al Dipartimento Geoscienze dell’Università di Poitiers e al Muséum di Storia Naturale di Parigi)

Roberto Macchiarelli

COMUNEMENTE, LE donne possiedono due cromosomi X, mentre il cariotipo maschile ne prevede uno solo accompagnato da quello Y. Questa configurazione – che può presentare comunque diversi tipi di variazioni che qui ignoreremo – si stabilì probabilmente in un nucleo di mammiferi primitivi forse già 200 milioni di anni fa, intorno alla base del periodo Giurassico, quando i precursori degli attuali X e Y formavano una coppia morfologicamente “normale”, come quelle di tutti gli altri cromosomi (i cosiddetti autosomi). A un certo punto, uno dei due elementi della coppia – quello che diventerà Y – acquisì un gene (l’SRY) la cui attività impattava – e continua a farlo – la formazione e lo sviluppo delle gonadi maschili (processo di mascolinizzazione di un organo inizialmente indifferenziato che nel feto umano avviene a partire dal secondo mese di vita intrauterina). Questo futuro Y, in cui la funzione dell’SRY divenne precipua, perse progressivamente intere porzioni di DNA, si ridusse in dimensione differenziandosi dalla versione originaria del suo “gemello” e oggi ospita soltanto 27 geni che codificano proteine (di questi, 17 trovano controparti simili, ma non identiche, sul cromosoma X). Così, una coppia di autosomi “gemelli” si trasformò in una coppia di eterosomi – appunto, i cromosomi sessuali – dove l’X, che ha mantenuto una taglia prossima a quella originale, alberga invece un migliaio di geni.

Le infinite variabili dei geni

XY or XX? Thare is the question… (Immagine OpenClipart-vectors da Pixabay)

PER FAR sì che gli individui di entrambi i sessi abbiano in ogni cellula un numero comparabile di geni che codificano proteine, la natura ha progressivamente attenuato le differenze quantitative tra i portatori di una coppia XX (un migliaio di geni moltiplicato per due) e quelli di una coppia XY (27 geni attivi sull’Y [solo 10 dei quali unici a questo cromosoma] più un migliaio sull’X) attraverso un meccanismo di inattivazione. Nelle prime fasi embrionali, infatti, uno dei due cromosomi a caso (le cellule dei diversi tessuti del corpo sono un mosaico di entrambi i tipi) viene “coperto” da un rivestimento costituito da una grande molecola di RNA prodotta dal gene Xist, meccanismo che inattiva, “spegne” i suoi geni. Fino a non molto tempo fa, nel cariotipo femminile si distingueva infatti tra l’X “attivo” – Xa – e quello “inattivo”, l’Xi.
La ricerca sperimentale – condotta prima sui topi – mostra però che le cose sono più complicate, evidenza che getta una nuova luce sulla comprensione delle differenze nell’incidenza tra donne e uomini di diverse condizioni, anche a carattere clinico. Il modo in cui sono regolati i geni sui cromosomi sessuali in un cariotipo normale (XX o XY) può infatti avere un impatto rilevante sulla salute e sulle malattie. E questo non lo si sapeva, proprio perché si ignorava che non sempre l’Xi è completamente “inattivo”. Cioè, lo si sospettava (il 99% degli embrioni umani con un solo cromosoma X infatti non sopravvive), ma non si conoscevano i meccanismi molecolari e la portata del fenomeno di “fuga dall’inattivazione”. Secondo alcuni ricercatori, Xist rende le donne diverse dagli uomini quanto SRY (sviluppo differenziale delle gonadi) rende i maschi diversi dalle femmine.
Le ricerche in corso indicano che il 20-30% dei geni del cosiddetto Xi (“inattivo”) può sfuggire al “silenziamento” imposto dal rivestimento di RNA, cosa che ha effetti diversi e variabili sul resto dell’attività genomica (tra i potenziali “fuggitivi” figurano anche alcuni tra i 17 geni ancora condivisi da 200 milioni di anni tra X e Y). L’impatto di alcuni “fuggitivi” può risultare determinante nelle differenze tra i sessi osservate in alcune malattie autoimmuni (l’80% delle persone con malattie autoimmuni sono donne), o quelle cardiovascolari, metaboliche, neurologiche, dimostrando l’insufficienza di una semplice interpretazione basata finora sul ruolo determinante dei soli ormoni. Questo riguarda anche il fatto che, in seno a diverse popolazioni, grazie ad alcuni “ribelli” dell’Xi, le donne tendono a vivere più a lungo degli uomini e, con il progredire dell’età, sono più resistenti al declino cognitivo (tasso più lento di invecchiamento metabolico del cervello), superando in genere gli uomini nei test cognitivi anche dopo una diagnosi di Alzheimer.
Un esempio concreto: per abbassare il colesterolo, diversi tra noi utilizzano comunemente dei farmaci come le statine. Su larghi campioni, si è notato però che alcuni effetti collaterali – come i dolori muscolari – siano risentiti maggiormente dalle donne (la percentuale è quasi doppia rispetto ai casi registrati tra gli uomini). Evidentemente è stato evocato il ruolo degli estrogeni, ma di recente si è scoperto che il responsabile principale va invece cercato tra uno degli “scappati di casa” dell’Xi: il gene Kdm5c. Un altro esempio è quello del lupus eritematoso sistemico, malattia autoimmune cronica nel cui determinismo è implicato un altro “fuggitivo”: il gene TLR7.
Non tutti i geni che eludono il “silenziamento” si comportano però allo stesso modo: alcuni impattano la totalità dei tessuti in tutti gli individui in cui si attivano, mentre altri mostrano differenze di penetranza tra gli individui e, in seno a uno stesso soggetto, tra i tessuti, con una variabilità di espressione cellulare da bassa a elevata, cosa che spiega perché non tutti gli individui presentino gli stessi effetti.
Fino a tempi recenti si riteneva che la differenziazione sessuale fosse semplice in quanto dicotomica, mentre oggi si comincia a capire meglio che si tratta in realtà del risultato variabile dell’interazione di geni, cromosomi sessuali e ormoni, processi complessi sui quali operano anche fattori esogeni (ambientali, o epigenetici). Variazioni in uno qualsiasi di questi fattori fanno sì che gli individui sviluppino una combinazione di tratti più tipici del sesso femminile, oppure di quello maschile (anche se questo potrebbe non allinearsi necessariamente con l’identità individuale di genere). In molti casi lo sviluppo di caratteri e patologie è apprezzabile in termini (quasi) dicotomici, mentre in altri l’espressione genetica è modulata, determinando un continuum senza apparente soluzione di continuità nel grado di espressione e di suscettibilità.
Insomma, per fortuna, pur tutti così simili, siamo tanto, tanto diversi nell’espressione naturale delle infinite sfaccettature che ci compongono. A noi di assicurare che nel tempo tale diversità non declini, ma piuttosto sia mantenuta.